02:15
bigcat
李德的腫瘤鼠在哈佛醫學院樓上的動物飼養所籠內來回疾走，牠身上小小的基因片段卻帶著深遠的含義。這老鼠象徵癌症基因學的成熟：科學家已經藉著在動物身上以人工操縱ras和myc兩個基因創造出真正、活生生的腫瘤（不只是培養皿中抽象、柔弱的群落）。然而李德的實驗卻又對癌症基因學提出更進一步的問題。癌症並不只是身體上的腫塊，而是會轉移、演化、侵入器官、破壞組織、抗拒藥物的疾病。即使活化了兩個強力的原致癌基因，依然不能概括老鼠身上每一個細胞的癌症症候群。癌症遺傳學雖然對癌症的起源有所啟發，但顯然還有許多疑問待解。
如果兩個致癌基因還不足以造成癌症，那麼究竟需要多少活化的原致癌基因和去活化的抑癌基因才能造成癌症？在人類癌症的領域，不能用實驗來回答這些問題，畢竟我們不能主動「創造」人類癌症，追蹤其基因的活化和去活化。但我們可以用回顧的方式來回答這些問題。一九八八年，巴爾的摩市約翰．霍普金斯大學醫學院的醫師科學家柏特．佛格斯坦（Bert Vogelstein）使用人類標本，決心要找出啟動癌症所需要的基因變化數目。這個問題以不同的化身，讓佛格斯坦投入了近二十年的時光。
佛格斯坦是受到巴伯尼可婁和歐爾巴赫在一九五○年代的觀察所啟發。他們倆雖然研究不同的癌症，但卻都注意到癌症並不是直接由正常細胞演變而來，而是以懶散的方式生成，經歷不連續的過渡階段，從完全正常變成徹底惡性。在子宮頸癌發展成猛烈而侵略性的化身之前，可以在組織上觀察到好幾輪不具侵略性的癌前細胞，展開它們邁向癌症的腳步（抹片檢查的基礎就是在癌細胞散布之前，辨識和根除這種癌前病變階段）。同樣地，歐爾巴赫也注意到，早在肺癌出現之前，吸菸者的肺部就可看到癌前細胞。人類的大腸癌在演進時，同樣也有漸進而分離的變化，由稱作腺瘤的非侵略性的癌前病灶，到高度侵略性、稱為侵襲性癌症的末期癌症。
佛格斯坦決定研究大腸癌。他搜集了大腸癌各期病人的樣本，然後找出一連串四種人類癌症基因──致癌基因和抑癌基因，並研究其樣本中每一個癌症階段，以瞭解這四個基因的活化和去活化。由於每一種癌症都有其異質性，因此我們很可能天真地以為每一個病人的癌症都有自己的基因突變序列，以及獨特的突變基因。但佛格斯坦卻在他的大腸癌樣本上，看到驚人的一貫模式：在許多樣本和許多病人之中，癌症階段的轉換和基因改變的轉換互相對應。癌細胞並不是隨機地活化或去活化基因，相反地，由癌前狀態到侵襲性癌症是以十分嚴格且刻板的序列過程，與基因的活化和去活化精準對應。
一九八八年，佛格斯坦在《新英格蘭醫學期刊》上寫道：「四個分子的改變和腫瘤臨床的進展相關聯，」他主張：「在腫瘤發展過程初期，一個大腸細胞生長比其他同伴快，形成良性的小腫瘤。這些細胞生長時，往往會發生ras基因的突變，最後腫瘤抑制基因的喪失……或許和腺瘤演變成癌有關。」
由於佛格斯坦已經預先選擇了他的四個基因，因此不能列舉癌症發展所需要的基因總數。但他已經證明了重要的一點，那就是的確有獨立的基因變化。巴伯尼可婁和歐爾巴赫已經說明癌症的病理化轉變是多重步驟的過程，由前惡性腫瘤開始，無情地進展到侵襲性癌症。佛格斯坦則證明癌症的基因進展，同樣也是多重步驟的過程。
這教人鬆了口氣。在一九八○和九○年間，人類基因組中發現了如此多數的原致癌基因和抑癌基因，這樣的基因至少有上百個。這麼多的數量帶來了一個擾人的問題：如果人類的基因組有如此眾多不受節制的基因，都好像只需撥一下開關就能把細胞推向癌症之路，那麼為什麼人體並不會隨時隨地爆發癌症？
癌症遺傳學者早已知道這問題的兩個答案。第一，原致癌基因需要經由突變才能啟動，而突變畢竟是罕有事件。第二，抑癌基因必須去活化，但通常每一個抑癌基因都有兩個複本，因此必須要兩次獨立的突變，才能讓抑癌基因去活化，這更是罕見。佛格斯坦還提出了第三個答案，他認為任何單一基因的活化或去活化，都只是癌變的最初步驟。癌症的過程是漫長緩慢的，要在許多基因經過多次重複的突變。就遺傳的術語而言，我們的細胞並非位於癌症深淵的邊緣，而是以漸進而獨立的步驟，被拖向深淵。
佛格斯坦在說明癌症由一個基因突變發展至另一個基因突變的緩慢過程時，癌症生物學者則在研究這些突變的功能。他們知道癌症的基因突變可以簡單明瞭地分為兩個範疇：活化原致癌基因，或者去活化抑癌基因。雖然不正常的細胞分裂是癌症的病理標記，但癌症並不只是分裂，它們還會在體內轉移，破壞其他組織、侵入器官，並且開拓其他遙遠的病灶。要瞭解癌症完整的症候群，就必須讓生物學家把癌細胞的基因突變和這些細胞多面的異常行為聯結在一起。
基因攜帶蛋白質的編碼，而原致癌基因常常像微小的分子開關一樣，活化或去活化其他蛋白質，「開」「關」細胞內的分子開關。因此可以畫出這種蛋白質的觀念圖表：蛋白質A啟動了B，後者啟動C而關閉D，再啟動E，以此類推。這種分子的布置就稱為蛋白質的信號通道。這樣的通道在細胞中往往十分活躍，把信號送進送出，讓細胞能在環境中運作。
癌症生物學者發現，原致癌基因和抑癌基因就位於這種信號通道的中心。比如Ras就會活化一種稱作Mek的蛋白質，Mek啟動Erk，後者經由好幾個中繼階段，終於加速細胞分裂，而這樣的步驟稱作Ras-Mek-Erk細胞信號傳遞通路，在正常細胞中受到嚴格的節制，因此有嚴格管制的細胞分裂；但在癌細胞中，活化的Ras則長期且永久活化了Mek，後者又永遠活化了Erk，造成失控的細胞分裂：病理的有絲分裂。
不過活化的ras通道（Ras->Mek->Erk）並不僅僅會加速細胞分裂；這個通道也會與其他通道交錯，啟動其他的癌細胞「行為」。在一九九○年代的波士頓兒童醫院，外科醫生科學家（surgeon scientist）猶大．佛克曼（Judah Folkman）證明了癌細胞內一些活化的信號通路，包括ras基因在內，也會誘發鄰近的血管生長。因此腫瘤就能藉著激發周遭的血管網路，「取得」自己的血液供應，然後像葡萄一樣繞著血管叢生，佛克曼稱這個現象為「血管新生」（angiogenesis）。
佛克曼在哈佛的同僚史坦．柯斯梅爾（Stan Korsmeyer）在癌細胞中發現其他的活化通路，起源於突變的基因，同樣阻斷了細胞死亡，因此讓癌細胞得到了對抗死亡的能力。其他的通路則讓癌細胞取得游動性，可由一個組織移到另一個組織，開始轉移。還有其他的基因連鎖反應，可增加細胞在惡劣環境下的存活力，讓癌細胞隨血流侵入其他器官，而不會在不適合它們存活的環境中遭到排斥或破壞。
簡言之，癌症的起源不只是與基因有關，其整體表現都和基因有關。異常的基因掌控癌症全部的行為，源自突變基因的異常信號造成的連鎖反應在癌細胞內散開，促進其存活，加速其生長、賦予其活動力、徵募血管、加強營養、吸收氧氣──維持癌症的生命。
本
